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首先評估合成路線

通常認(rèn)為NDMA來源需要同時具備二甲胺和亞硝化試劑，在雷尼替丁中發(fā)現(xiàn)NDMA的初始階段，一致認(rèn)為是制造過程中的引入。

1. 制造工藝中使用了硝基甲烷，硝基甲烷的制造可能會使用到亞硝酸鈉，而另一片段的合成使用了二甲胺，因此如果兩者殘留相遇將會產(chǎn)生NDMA。

1. 不過二甲胺和亞硝酸胺之間相隔四個純化步驟，有的步驟還是高真空蒸餾，因此這兩者歷經(jīng)萬險相遇的概率微乎其微。

2. 二甲胺使用及殘留過程中如果遇到亞硝化試劑也是有可能產(chǎn)生NDMA，進(jìn)而污染API。

   二甲胺使用步驟中沒有額外的亞硝化試劑來源，而且二甲胺沸點(diǎn)極低，很難殘留，通過LC-HRMS對中間體檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)二甲胺的殘留均小于0.25mcg/g。

3. 一些溶劑的回收使用也是有可能引入亞硝化試劑以及二甲胺，

   該工藝的溶劑回收僅局限于該階段的工藝使用，不會相互交叉污染。

4. 制劑的生產(chǎn)過程以及輔料也有可能引入二甲胺和亞硝化試劑。

   制劑的生產(chǎn)過程評估不會引入，輔料中均不含有二、三級胺結(jié)構(gòu)單元，所有的輔料都不存在大量引入亞硝化試劑的可能（水中有痕量）。

1. 本身降解的二甲胺可能會產(chǎn)生NDMA。

   通過雜質(zhì)和降解研究發(fā)現(xiàn)，雷尼替丁中的二甲胺均沒有失掉。

通過以上信息可知：雷尼替丁中的NDMA不是工藝過程引入，也不是降解的二甲胺氧化或者和其他亞硝化試劑共存產(chǎn)生。

其次調(diào)查真實(shí)產(chǎn)生原因

檢測了不同批次的NDMA含量，這些藥物是2010~2019年生產(chǎn)得到。

分析結(jié)果得到：

• NDMA的含量和制造日期有聯(lián)系，生產(chǎn)日期越早相應(yīng)的NDMA含量越大

• 原料藥中的含量高于制劑中含量，而且同一批次原料藥制備成制劑，NDMA的生成速率也會降低

短期穩(wěn)定性研究

通過7天的加速實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)供應(yīng)商的兩種工藝間存在差異，生成NDMA的速率相差很大，而這兩種工藝唯一的不同點(diǎn)就是成鹽和重結(jié)晶。

因此需要研究重結(jié)晶工藝的影響。

物理性質(zhì)的測定

通過XRD檢測兩種工藝的物料晶型一致，但是通過SEM觀察微觀晶體形態(tài)發(fā)現(xiàn)了差異：

工藝1的晶體外觀為不規(guī)則小球狀，而工藝2得到的晶癖為柱形。

工藝1得到的不規(guī)則小球容易吸附水分，具有較低的分解溫度。

通過固態(tài)核磁分析兩種工藝中使用的溶劑均是在晶體外圍，沒有嵌入到晶格中，工藝1得到的小球外圍殘留了更多的溶劑。

加速穩(wěn)定性研究

研究了溫度和濕度對兩種工藝得到的原料藥穩(wěn)定性的影響。

結(jié)論是：

1. 溫度和相對濕度的升高都增加了NDMA的形成速度。

2. 柱狀晶在低相對濕度下更穩(wěn)定，但在較高相對濕度下與水的相互作用導(dǎo)致NDMA的生成速率增加。

綜合以上數(shù)據(jù)分析

• 雷尼替丁的結(jié)晶控制以及晶癖是雷尼替丁中NDMA形成速度的關(guān)鍵因素。

• 由于不規(guī)則晶癖容易吸附水分，導(dǎo)致NDMA生成速率增加，而根據(jù)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，水分是促進(jìn)NDMA生成的因素。

不過仍舊沒有解決NDMA產(chǎn)生的原因，需要繼續(xù)調(diào)查：

與雜質(zhì)反應(yīng)的假設(shè)

肟類雜質(zhì)在理論上可以提供亞硝化試劑，因此研究了藥典中的雜質(zhì)G。

不過使用含雜質(zhì)G較高的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察，發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)G并沒有加速NDMA生成。

而且加入亞硝酸鈉或者亞硝酸可以發(fā)現(xiàn)生成主要的是降解產(chǎn)物，只有極少量的NDMA。

結(jié)論是：無論是肟類還是亞硝酸鈉作為雜質(zhì)引入，都不被認(rèn)為是降解產(chǎn)生NDMA的主要原因。

同位素標(biāo)記研究

制備氘代的雷尼替丁樣品1；

制備了氘代雷尼替丁和雷尼替丁混合樣品2。

兩種物料均是柱狀形態(tài)。

純氘代樣品1通過降解實(shí)驗(yàn)只得到M+7分子量的NDMA，說明NDMA是結(jié)構(gòu)中的二甲胺和硝基降解到得到，沒有外源的二甲胺和亞硝酸試劑導(dǎo)致NDMA產(chǎn)生。

混合樣品2降解得到四種分子量的NDMA:M+0,M+1,M+6,M+7,說明分子間反應(yīng)也會發(fā)生。

因此雷尼替丁中的NDMA產(chǎn)生途徑是：藥物結(jié)構(gòu)中的硝基和二甲胺反應(yīng)產(chǎn)生，至于反應(yīng)機(jī)理，作者說還沒有研究明白。

不過一些含有硝基結(jié)構(gòu)的化合物作為亞硝化試劑已經(jīng)被研究，比如溴代硝基甲烷、三氯硝基甲烷和四硝基甲烷等等。

想繼續(xù)探究機(jī)理的可以參考上文：史上最全 亞硝胺基毒的全部產(chǎn)生途徑和機(jī)理

這一通推理確實(shí)過癮，不過含有這些基團(tuán)的藥物估計都已經(jīng)躲在角落瑟瑟發(fā)抖了，哦，不對，是藥企。